Cette série se déroule dans un monde où certaines personnes ont le pouvoir de transformer des objets en d'autres objets : ces personnes sont appelées "Alchemistes". Toutefois, cette transformation doit obéir à une certaine règle : l'objet transformé et l'objet issu de la transformation doivent être de masses équivalentes.
Edward Elric, le héros de cette histoire, est un fameux Alchemiste qui a perdu son petit frère, Alphonse, lors d'une expérience de transformation interdite. Il a cependant réussi à enfermer l'âme d'Alphonse dans une grande armure en fer. Les deux frères partent à la recherche d'un objet aux mystérieux pouvoir capable de les aider à retrouver leurs corps initiaux : la pierre philosophale.